Johan Spetz

Utnyttjande av brister i celldödssignalvägar för att förutsäga och förändra strålningsinducerade cancerbehandlingsresponser och bieffekter

Immunterapi är en av de mest framgångsrika cancerbehandlingarna i modern tid, framför allt tack vare immunkontrollpunktshämmare (immune checkpoint inhibitors) som aktiverar kroppens egna immunceller för att angripa tumören. Vissa patienter kan botas, men de flesta svarar inte eftersom deras tumörer saknar de egenskaper som krävs för att väcka immunsystemets uppmärksamhet. Att förutsäga vilka patienter som svarar är ett intensivt forskningsområde, men hittills saknas tillförlitliga tester.

Vi undersöker nu hypotesen att skillnader i hur cancerceller dör – särskilt vid brister i apoptos, den programmerade celldöden – kan avgöra om immunförsvaret aktiveras eller inte. Våra preliminära resultat visar att caspasbrist kan mätas med ett nytt labbtest (BCP assay) och kan vara en viktig faktor för behandlingssvar. Genom att modulera dessa signaler hoppas vi kunna göra fler patienter mottagliga för immunterapi.

Projektet inkluderar även läkemedel som påverkar apoptosvägarna. SMAC mimetika bryter ned proteiner som annars hindrar celldöd och kan göra tumörer mer känsliga för immunangrepp. HSP90 hämmare destabiliserar flera onkogena proteiner och förstärker apoptotisk stress. Båda dessa klasser kan samverka med immunkontrollpunktshämmare för att öka tumörernas immunogenicitet. Strålterapi är en annan viktig komponent: den skadar tumörcellernas DNA, frigör tumörantigener och kan förstärka effekten av både immunterapi och apoptosmodulerande läkemedel.

Samtidigt är det avgörande att förstå riskerna för normalvävnad. Immunaktiverande behandlingar, särskilt i kombination med strålterapi, kan ge biverkningar utanför tumören. Hjärtat är särskilt utsatt, och immunrelaterad hjärtmuskelinflammation (myokardit) är en växande klinisk utmaning. Därför kommer projektet att noggrant studera toxicitet i normalvävnad med speciellt fokus på hjärtat, för att hitta behandlingsfönster där tumörbekämpningen maximeras samtidigt som skadliga effekter minimeras.

Genom att kombinera immunterapi, apoptosmodulerande läkemedel och strålterapi, samtidigt som vi kartlägger riskerna för biverkningar på frisk vävnad, hoppas vi kunna bredda användningen av dessa banbrytande behandlingar och ge fler patienter chansen till långvarig överlevnad – och kanske till och med bot.