Utveckling och optimering av radionuklidterapi för patienter med neuroendokrina tumörer
Populärvetenskaplig sammanfattning
Med radionuklidterapi finns möjlighet att behandla och bota patienter med spridd tumörsjukdom, som annars är svår att bota med konventionella metoder.
Syfte: 1) Att studera möjligheterna för bättre terapi med radionuklidmärkta hormon-analoger för neuroendokrina tumörer, och 2) att bestämma radiobiologiska effekter och toleransdoser för normalvävnad, med syfte att optimera och individualisera radionuklidterapi.
Betydelse: 1) De flesta neuroendokrina (NE) tumörer är maligna och har oftast metastaserat vid tiden för diagnos och har dyster prognos. Många NE-tumörer överuttrycker somatostatin-receptorer. Terapi med radionuklidmärkta somatostatinanaloger kan reducera kvarvarande tumör efter konventionell terapi. De kliniska resultaten hittills är lovande för flera tumörtyper, men få botas. Med hjälp av våra nya metoder ökar chansen för bot.
2) Genom kunskap om toleransdoser för normala vävnader vid radionuklidterapi, samt framtagning av toxicitetsmarkörer kan fraktionerad radionuklidterapi optimeras och individualiseras för bästa möjliga behandlingseffekt.
Metod:
Prekliniskt: Val av lämpliga radionuklider samt märkning av somatostatin-analoger. Studier av biokinetik, terapieffekt och toxicitet på tumörbärande djur. Utveckling av nya djurmodeller med neuroblastom, endokrin pancreascancer och gastrointestinal stromatumör. Studier av metoder för att öka upptag eller effekt för tumörvävnad och reducera upptag eller effekt för normalvävnad. Dosimetriska beräkningar och modeller för radionuklider. Utveckling av kombinationsbehandling mellan Lu-oktreotat och olika droger/läkemedel.
Kliniskt: Studier av biokinetik, dosimetri, samt terapieffekter och biverkningar för patienter som behandlas med Lu-177-oktreotat. Test av kombinationsbehandling mellan Lu-oktreotat och lämplig drog. Test av ny metod för lokal behandling av patienter med enbart levermetastaser med Lu-177-oktreotat genom isolerad leverperfusion. Studier av effekt av strålning på normala vävnader som är kritiska organ vid radionuklidterapi, bl a med hjälp av molekylärbiologiska metoder såsom genexpressionsarray och RNA-sekvensering. Utvärdering av markörer för strålningsinducerad toxicitet.
Eva Forssell-Aronsson, projektansökan 2016:85
Novel strategies for molecular radionuclide imaging and therapy of spread cancer disease, with focus on neuroendocrine tumours and tumours with neuroendocrine features.
Den övergripande målsättningen med projektet är att förbättra möjligheterna för behandling av patienter med spridd tumörsjukdom, främst från neuroendokrina tumörer, med radioaktiva läkemedel.
De flesta neuroendokrina tumörer är maligna och många har spridit sig vid tiden för upptäckt, vilket är orsaken till att det är svårt att bota patienter med dessa sjukdomar. Många tumörer överuttrycker olika receptorer eller transportörer. Studier av behandling med radioaktiva läkemedel som binder sig till dessa receptorer/transportörer har visat sig lovande för flera tumörtyper, men hittills botas få patienter.
Projektet fokuserar på strategier för att antingen öka upptaget av radioaktiva läkemedlet till tumörerna för att öka möjligheten att bota patienterna, eller för att minska upptaget i frisk vävnad för att minska eventuella biverkningar i samband med behandlingen. Studierna bedrivs i form av experimentella försök och kliniska studier på patienter och innefattar flera delar.
Ett delprojekt går ut på att utveckla ett nytt radioaktivt läkemedel för bla en viss typ av hypofystumör men kan även vara lämpligt för behandling av andra tumörformer. Genom att ge radioaktiva läkemedlet enligt att nytt schema (hyperfraktionering) ökar upptag och stråldos till tumörvävnaden utan att öka upptag i frisk vävnad, vilket vi både ska studera vidare och testa på patienter.
En del av projektet fokuserar på kombinationsbehandling, där vi studerar möjligheten till att bota fler patienter genom att kombinera strålbehandling med ett annat läkemedel som ökar strålkänsligheten hos tumörvävnad. Hittills har vi funnit flera mycket intressanta läkemedel som kan ge ökad behandlingseffekt.
En annan del av projektet fokuserar på metoder för att dels bestämma och dels minska eventuella biverkningar av behandlingen. Kliniska studier visar att njurfunktionen kan försämras sent efter denna typ av behandling. Vi försöker finna metoder, bl a biomarkörer, som kan vara användbara för att tidigt förutsäga risk för sena biverkningar.
Vi ska även öka kunskapen för strålningens effekter på tumör- och frisk vävnad. Studierna görs med hjälp av moderna molekylärbiologiska metoder. Resultaten hittills visar på tydliga skillnader efter olika typer av bestrålning och att effekterna är mer komplexa än vad man hittills trott Denna typ av kunskap är mycket värdefull för att designa framtidens strålbehandling.